İNHİBİTÖR MESELESİ

inhibitor-what

SON YILLARIN EN GÜNCEL TARTIŞMA NOKTASI İLE İLGİLİ TAVSİYELER
YENİ TANI HEMOFİLİ HASTASI BEBEKLERDE
HANGİ TİP FAKTÖR 8 İLACI KULLANILMALI?
(PLAZMA KAYNAKLI MI YOKSA REKOMBINANT FAKTÖR 8 İLAÇLARI DAHA EMNİYETLİ?):
“HEMOFİLİDE İNHİBİTÖR GELİŞMESİ ÖNLENEBİLİR Mİ?”

Son yıllarda yeni tanı almış ağır hemofili-A’lı bebek veya çocuk hemofili hastalarında hangi tip faktör İlacının seçilmesi gerektiği bilimsel çevrelerde sıklıkla tartışılıyor. Tartışma tüm hemofili hastalarını değil sadece faktör 8 düzeyleri %1 altında olan yani ağır hemofili-A hastalarını, ailelerini ve onların hekimlerini ve de SGK’yı yakından ilgilendiriyor. Üstelik bu hasta grubunun ilk 50 kez faktör 8 ilacı kullandıkları 1-4 yıllık bir zaman süreci en riskli dönemi oluşturuyor.
Peki bu olay kimleri ilgilendirmiyor? Hemofili-B hastalarını ve hemofili-A dışındaki faktör eksikliklerini kesinlikle ilgilendirmiyor. Hemofili-A grubunda da faktör 8 düzeyi % 1 den yüksek olanları ilgilendirmiyor. Tanı sonrası kanamaları olması sonrası ilk faktör 8 tedavisine başlayıp ilk 50 faktör 8 kullanım gününü tamamlayan çocuk hastalar da inhibitör açısından riskli dönemin dışında kalıyor. Demek ki inhibitör riskinin düşük olduğu erişkin ve genç hemofili hastaları dışında 5 yaşından büyük ağır hemofili-A hastaları da riskli dönemin dışında kalıyor. Demek ki odaklanmamız gereken nokta yeni ağır hemofili-A tanısı alıp da ilk 50 faktör 8 kullanımını yapacağı yaklaşık 1-4 yıllık dönem yani 5 yaşını doldurana dek inhibitör gelişme oranı oldukça yüksek olan hastalar…
İNHİBİTÖR gelişmesi bir hemofili hastasının başına gelebilecek en kötü tedavi komplikasyonudur. İnhibitör demek tedavide kullanılan faktör 8 proteinine karşı vücudun antikor geliştirmesidir. Bu antikorun tedavide uygulanan faktör 8’i etkisiz hale getirmesi hastayı kanamalarda gerçekten zor durumda bırakmakta ve hayatını tehlikeye sokmakta ve eklem sakatlığı riskini çok arttırmaktadır. Üstelik inhibitörde kullanılan ilaçlar çok daha pahalı olduğundan tedavi maliyeti en az 3 kat artmaktadır.
Bu nedenle hemofili hastasını takip ve tedavi sorumluluğunu alan hekimin en önemli görevlerinden biri ağır hemofili-A tanılı bebek veya çocuk hastada inhibitör gelişmemesi için elinden geleni yapmalıdır. Hemofili hastası çocuk sahibi anne-babaların da bu konuda sorgulayıcı olmaları ve hekimleriyle görüş alış-verişinde bulunmaları kullanılacak ilaç belirlenirken sorumluluk almaları önerilir.
Burada pratik sorun şudur. Ülkemizde tamamı pahalı ithal ürünler olan 2 grup faktör 8 ilacı bulunmaktadır. İlk grup 20 yıldır Türkiye ilaç piyasasında olan plazma kaynaklı faktör 8 ilaçları diğer grup da kan ürünü olmayan ancak sentetik olarak üretilen rekombinant faktör 8 ilaçlarıdır. Her 2 grup da “biyolojik ilaç” kavramı içindedir.
Batı Dünyası son 25 yılda çocuk ve bebek hemofili hastalarında ön planda rekombinant faktör ilaçlarını tercih etmektedir. Plazma kaynaklı ilaçlar ise yurt dışında genellikle çok daha ucuza satılmakta olduğundan gelişmekte olan ülkelerde ekonomik olarak ön planda tercih edilmektedir.
Biz de Ege Üniversitesi Çocuk Hastanesi Hematoloji bölümünde ve Ege Hemofili Merkezinde tüm hemofili A ve B hastalarında rekombinant faktör 8 ve 9 ilaçlarını tercih ediyoruz. Bunun en önemli nedeni bu ilaçların ülkemizde plazma kaynaklı olanlarla aynı fiyattan satılmaları yanısıra batı dünyasında ön planda tercih edilmeleri… Son 6 yıldır tüm hastalarımızda rekombinant faktör 8 ve 9 kullanıyoruz. Bugüne kadar önemli bir güvenilirlik ve etkinlik sorunu yaşamadık. Dünyada bir çok ülke (İngiltere, İrlanda, Kanada, Avustralya vb) zaten yıllardır % 100 oranda rekombinant tercih ediyor.
Peki sorun nerede? Sorun son 10-15 yılda rekombinant faktör 8 kullanılan yeni tanı bebek ve çocuk ağır hemofili-A hastalarında %30’un üzerinde bir inhibitör gelişme oranı bildirilmesi… Her 3 ağır hemofili-A hastasından 1’inde inhibitör çıkması gerçekten önemli bir oran… Acaba pratik bazı önlemler alarak ve bilimsel bazı tercihler yaparak hemofili hastası bebeklerde inhibitör gelişmesini tamamen önleme şansımız var mı?
İşte bu soruya verilecek yanıt kesin: Hayır. Maalesef ne yaparsak yapalım ağır hemofili-A tanılı çocuklarda inhibitör gelişme riskini “sıfırlamak” mümkün değil. Ama elimiz kolumuz bağlı değil. Bazı pratik önlemlerle inhibitör riskini ciddi olarak “azaltmak” elimizde…
Öncelikle inhibitöre gelişimine neden olan çok sayıda risk faktörü var. Hastanın kullandığı ilacın plazma kaynaklı veya rekombinant olması olayın “sadece bir yönünü” oluşturuyor. En önemli risk faktörleri ise genetik yani ailevi risk faktörleri. Mesela hemofili hastasının faktör 8 geni analizi yani DNA analizi bize önemli ipuçları veriyor. 6 farklı faktör hemofili-A mutasyonundan 3 tanesini taşıyan hemofili-A hastalarında inhibitör riskinin diğerlerine göre 2-3 kat yüksek olduğu bilimsel bir gerçek. Abisinde inhibitör (+) olan yeni tanı bir hastada riskin çok yüksek olduğunu iyi bilmeliyiz. Hasta bebeğe 6 aylıktan daha küçük iken faktör ilacı vereceksek inhibitör riski oldukça yüksek olacaktır. Eğer hastada çok ciddi bir kanama varsa (mesela beyin kanaması) 7-10 gün süreyle faktör kullanılacağı için ne tür ilaç kullanırsak kullanalım risk yüksek olacaktır…
Ancak günlük pratikte seçimi yapmak hiç de kolay değil. Uzun yıllardır süren ve geçen yıl tamamlanan ve bu yıl bilimsel dergilerde yayınlanan “uluslararası SİPPET ÇALIŞMASI” sonuçlarına bakılırsa bu hastalarda (henüz ilk 50 faktör 8 kullanım gününü doldurmamış ) öncelikle plazma kaynaklı Faktör 8 tercih etmek inhibitör riskini neredeyse yarısı kadar düşürebilir…
Sonuç paragrafına gelmeden önce plazma ve rekombinant faktörlerini her açıdan bir kez daha ele alalım ki sayın hemofili hastası ve aileleri konuyu daha iyi gözlerinde canlandırsın.
Öncelikle her 2 grup faktör de Amerikan veya Avrupa standartlarında yani FDA ve EMA onaylı.
Her 2 grup ilacın etkinliği de aynı. Yani kanamayı durdurma etkileri birbirinden farklı değil.
Profilaksi yani koruma için kullanıldığında kanamalardan koruma etkisi birbirinden farklı değil.
Ülkemizde SGK her 2 grup ilacı da aynı fiyat bandından karşılıyor. Yani masrafları da aynı..
Geriye fark yaratabilecek sadece güvenlilik (yan etki oluşturma) parametreleri kalıyor.
Plazma kaynaklılar maalesef binlerce insanın plazmasından yani kanından elde ediliyor. Rekombinant olanların ise insan kanıyla hiçbir ilgisi yok. Ancak 15-20 sene öncesinin hemofili hastası çocuklara virüs bulaşma kabusu artık geride kaldı. Evet plazma ürünleri ile 15 sene önce HIV ve Hepatit-C (HCV) bulaşları oluyordu. Ama alınan donör tarama önlemleri ile fiziksel ve kimyasal arındırma yöntemleri sayesinde son 10-15 yıldır bu virusların hemofili hastalarına artık bulaşmadığını biliyoruz. Ancak yine de tıpkı Zikavirus gibi yeni çıkacak bazı virusların bir tehdit oluşturmayacağını söylemek kolay değil. Ama plazma kaynaklı ürünler % 99 oranında (%100 diyemiyoruz) temiz diyebiliriz. Rekombinantlarda ise bu oran %100 diyebiliriz. Yani insanda sorun yaratacak herhangi bir virüs bulaşı olası değildir.
Son olarak inhibitör gelişme oranlarına geliyoruz. Evet, burada tüm hemofili hastalarından değil 50 ilk faktör 8 kullanım gününü henüz doldurmamış ağır hemofili-A hastası çocuk veya gençlerden bahsediyoruz. Son 20 yıldır batı ülkelerinde yapılan çok sayıda bilimsel çalışmada inhibitör gelişme oranı plazma kaynaklılarda % 10-25 arasında saptanırken, rekombinantlarda bu oran % 15-45 arasında bildirilmişti. Ancak tüm bu çalışmalar her merkezin kendi dinamiklerini yansıttığı için dünyadaki diğer hastaların faktör seçimi için çözüm olamadılar. Dünyada ilk kez “randomize” olarak yapılan ve 14 ayrı ülkeden 300 ağır hemofili-A hastası bebek üzerinde yapılan ve 5 yıl süren uluslararası SİPPET çalışması ise çok çarpıcı bilimsel sonuçlar ortaya koydu. Ülkemizden de 3 merkezden 3 hemofili hastasının katıldığı (İzmir, Adana ve İstanbul) bu çalışmanın sonuçları saygın bir tıp dergisi olan New England Journal of Medicine dergisinde Mayıs 2016 tarihinde yayınlandı. Özetle eğer plazma kaynaklı ilaç kullanırsanız inhibitör gelişme oranı % 26 fakat rekombinant faktör kullanırsanız bu oran % 44’e yani neredeyse 2 katına yükseliyor. Demek ki güvenlilik açısından değerlendirildiğinde yani inhibitör geliştirme riski açısından bakıldığında plazma kaynaklılar biraz daha avantajlı görünüyor. Ama plazma kaynaklı faktör kullanmak inhibitör riskini tam olarak yok etmiyor çünkü sonuçlara bakılırsa en azından hastaların dörtte bir oranında risk hala devam ediyor.
Şimdi sonuç paragrafına geliyoruz. Demek ki plazma kaynaklı ve rekombinant faktörlerin etkinlik ve ekonomik yönlerden pek farkı yok. Mikrop bulaştırma yönünden rekombinantlar sıfır risk taşırken plazma kaynakları da % 99 oranında güvenli görünüyor. Ancak bazıları için karar verici olan inhibitör geliştirme riski açısından durumlar farklı. Plazma kaynaklı ilaç kullanırsak risk dörtte bir iken rekombinantlarda nerdeyse her 2-3 hastadan birinde inhibitör gelişiyor…
Karar aşamasına geldiğimizde öncelikle şunu söylemek isteriz. Mutlaka her hemofili –A hastası anne-babasının bu konuyu mutlaka çocuğun doktoruyla (mutlaka hemofilide deneyimli çocuk kan hastalıkları uzmanı olmalı) konuşmalı ve tartışmalıdır. Hangi tip faktörün çocuk için seçileceğine hematolog ve anne-baba birlikte karar vermeli ve bu sorumlulukta ortak olmalıdır.
Bu konuda henüz batı dünyasında bile fikir birliği yoktur. Ülkemizdeki tüm hemofili doktorları doğal olarak birbirlerinden farklı düşünebilir. Doktorlarımızın dikkatle takip ettiği ulusal rehberlerin 2016 yılı sonunda değişmesi bekleniyor. Halen geçerli olan rehberde bu çocuklar için ön planda rekombinant faktör kullanılması tavsiye ediliyor. Unutmayalım ki her doktor kendi takip ve tedavi ettiği hastadan sorumludur. Her hasta da doktorunu seçme hakkına sahiptir.
Ege Üniversitesi Çocuk Hastanesi Ege Hemofili Merkezi ülkemizde Avrupa Birliği kuruluşu EUHANET sistemi tarafından sertifika verilen 3 kapsamlı hemofili merkezinden biridir. Diğer 2 merkez ise Adana’daki Çukurova Üniversitesi Pediatrik Hematoloji bölümü ile İstanbul Üniversitesi Hemofili Mükemmeliyet Merkezidir (www.euhanet.org). Üniversite hastanelerindeki diğer tüm merkezler sadece Hemofili Tedavi Merkezi hüviyetindedir.
İşte Ege Hemofili Merkezi olarak bu konudaki görüşümüz kristalize olmuştur. Bu görüşü oluştururken son 25 yılda (1991 – 2016) hemofili tedavisinde elde ettiğimiz tecrübeler ile son 15 yıldır yaptığımız çok sayıda uluslararası hemofili klinik ilaç araştırmalarında elde ettiğimiz derin deneyimler harmanlanmıştır. Bundan 20 yıl önce sadece plazma kaynaklı faktör 8 kullanırken de inhibitör sorunumuz vardı. Şimdi sadece rekombinant faktör 8 kullanıyoruz inhibitör sorunumuz hala devam ediyor. Yani kaos olmadı ancak inhibitör gelişme oranında hafif bir yükselme olduğunu söyleyebiliriz.
Sizlere pratik tavsiyelerimiz olacak: Herhangi bir görünür risk faktörü olmayan hemofili-A hastası bebek veya çocukta ülkemizde piyasada bulunan 3 farklı rekombinant faktör ilacından herhangi biri tercih edilebilir.
Eğer herhangi bir risk faktörü somut olarak mevcut ise; örneğin hemofili-A hastası abisinde evvelce rekombinant kullanımla inhibitör (+) olmuşsa artık yeni bebek için plazma kaynaklı faktör seçilmelidir.
Eğer hemofili hastası bebeğin kanamaları öncesi tanısı konmuş ve faktör 8 genetik analizi evvelce yapılabilmiş ise (veya bu mutasyonu abisinde evvelce yaptığımız için biliyorsak) elimizde önemli kozlar var demektir. Bu durumda en fazla risk taşıyan 2 mutasyon hastada mevcutsa (Delesyon ve Nonsense mutasyonlar gibi) artık seçim yapılırken plazma kaynaklı seçeneklerden biri yapılmalıdır. Ama hastada genetik analiz yapmaya fırsat olmadan kanama varsa ve tedaviye başlamak icap ediyorsa hekim istediğini seçebilir. Biz bu durumda rekombinant seçeneklerden birini öneriyoruz.
Yeni tanı ağır hemofili-A tanılı hastaların ilk 50 faktör kullanım günleri tamamlanıncaya kadar inhibitör riskinin yüksek olduğunu ve eğer 3-5 günden fazla süre faktör kullanmalarını gerektirecek ciddi bir kanamaları varsa (mesela beyin kanaması için 7-10 gün faktör gerekir) inhibitör riskinin kamçılanmasının bilincinde olarak bu hasta grubuna da riski biraz daha azaltmak için plazma kaynaklı faktör 8 öneriyoruz.
Hastalarımızı inhibitörden korumak için bazı önemli pratik noktalara da çok dikkat etmeliyiz;
1- Tek seferde uygulanacak faktör 8 dozu hastanın kg başına 50 üniteyi geçmemelidir. Mesela 8 kg olan bebek kanadığı zaman bir seferde en çok 250 IU faktör 8 verilmelidir. Eğer 500 IU tercih edilirse inhibitör riski artacaktır.
2- Mümkünse faktör 8 tedavisinde 3-5 günlük süreyi geçmemek de yarar vardır.
3- Profilaksi altın standart bir uygulama olmakla birlikte 6 aydan küçük bebeklerde önemli bir kanama olmadan başlanmamalıdır.
4- Profilaksiye ilk eklem kanamasından hemen sonra veya birkaç kas içi hematom gözlendikten sonra başlanmalıdır. Başlarken haftada bir 250 IU lik doz ile yetinilmeli çocuk 10 kg olduktan sonra haftada 2 kez 250 IU ve giderek artan dozlarda (500 IU) ihtiyaç oldukça doz artırımı yapılmalıdır.
5- İlk 50 faktör 8 kullanım süresini henüz tamamlamayan hastalarda acil olmayan (elektif) planlı operasyonlardan kaçınmalıyız. Mesela sünnet gibi acil olmayan operasyonları 3-5 yaşından sonraya ertelemek de yarar vardır.

ÖZETLE;
Her ne kadar Ulusal Hemofili Rehberinde (2010) yeni tanı ağır hemofili-A tanılı çocuklarda rekombinant faktör 8 tavsiye edilmiş de olsa söz konusu rehberin güncellenmesinin zaman alacağı ve bu yıl yayınlanan uluslararası hemofili araştırmalarının sonuçlarına da dayanarak bazı farklı aksiyonların alınması gerekmektedir. Yukarıda tanımlanan koşullarda yüksek inhibitör riski taşıyan bazı hastalarda öncelikle plazma kaynaklı faktör 8 seçeneklerinden biri tercih edilmelidir. Somut ve açık risk taşımayan hastalarda ise rekombinant faktör 8 seçeneklerinden birinin tercih edilmesini öneriyoruz. Unutulmaması gereken en önemli nokta hastanın kullandığı ilaç dışında başta genetik olmak üzere çok sayıda risk faktörü olduğu gerçeğidir. Plazma kaynaklı bir seçim yapmanın da en az % 25 civarında inhibitör riski taşıdığını, başka ek bir risk faktörü taşımayan hastalarda ise rekombinant faktör seçeneklerinin rahatlıkla tercih edilebileceği unutulmamalıdır. Bu konuda sorularınızı ve katkılarınızı iletmenizi bekliyoruz (kaan.kavakli@ege.edu.tr).
Sevgi ve Saygılarımızla

Prof. Dr. Kaan Kavaklı – Hemofili Federasyonu Genel Başkanı
NOT: Bu görüşler tamamen “kişisel görüşler” olup Hemofili Federasyonu veya Türk Hematoloji Derneği – Hemofili Alt Komitesinin resmi görüşünü yansıtmamaktadır.